nbhkdz.com冰点文库

黄酮类化合物抗肿瘤作用分子机制研究进展

时间:2011-06-02


综 述

[10] Balaban N, Novick RP. Autocrine regulation of toxin synthesis by Staphylococcus aureus[J]. Proc Natl Acad Sci USA,1995, 92:1619. [11] Balaban N, Goldkorn T, Nhan RT, et al. Autoinducer of virulence as a target for vaccine and therapy against Staphylococcus aureus [J]. Science , 1998, 280:438. [12] Balaban N, Singh B, Goldkorn T, et al. Activation and inhibition of the staphylococcal agr system[J]. Science,2000,287:391a. [13] Ji G, Beavis R, Novick RP. Cell density control of staphylococcal virulence mediated by an octapeptide pheromone[J].Proc Natl Acad Sci USA, 1995, 92:12055. [14] Ji G, Beavis R, Novick RP. Bacterial interference caused by au- toinducing peptide variants [J]. Science,1997, 276:2027. [15] Balaban, Goldkorn, Gov, et al. Regulation of staphylococcus au- reus pathogenesis via target of RNAⅢ- activating protein(TRAP)[J]. J Biol Chem, 2001,276(4): 2658. [16] Novick RP, Ross HF, Naomi Balaban, et al. Activation and inhi- bition of the staphylococcal agr system[J]. Science,2000, 287:391a. [17] Novick RP, Projan SJ, Kornblum J, et al. The agr P2 operon: an autocatalytic sensory transduction system in Staphylococcus au- reus [J].Mol Gen Genet,1995, 8:446. [18] Balaban N, Collins LV, Cullor JS, et al.Prevention of diseases

caused by Staphylococcus aureus using the peptide RIP[J]. Pep- tides,2000,21(9):1301. [19] Ribeiro PD, Ribeiro OD, Marcolan AM, et al. Treatment efficacy of the lead RNAⅢ- inhibiting peptide YSPWTNF- NH2 in acquired Staphylococcus aureus sepsis: a histopathological assessment [J]. Peptides, 2003, 24(11): 1829. [20] Dell ’ Acqua, Giacometti, Cirioni, et al. Suppression of drug- resis- tant Staphylococcal infections by the quorum - sensing inhibitor RNAⅢ- inhibiting peptide[J]. Infect- Dis,2004,190(2): 318. [21] Giacometti, Cirioni, Ghiselli, et al. RNAⅢ- inhibiting peptide im- proves efficacy of clinically used antibiotics in a murine model of staphylococcal sepsis [J]. Peptides,2005,26(2): 169. [22] Balaban, Stoodley, Fux, et al.Prevention of staphylococcal biofilm- associated infections by the quorum sensing inhibitor RIP[J]. Clin Orthop Relat Res,2005,437:48. [23] Hardman AM, Stewart GS, Williams P. Quorum sensing and the cell- cell communication dependent regulation of gene expression in pathogenic and non- pathogenic bacteria[J].Antonie VanLeeuw- enhoek,1998, 74:199.
( 收稿日期: 2006- 06 )

黄酮类化合物抗肿瘤作用分子机制研究进展
张玉萌, 郑作文 ( 广西中医学院, 南宁, 530001 )
摘要 天 然黄 酮 类 化合 物 (flavonoids compounds)是 植 物 体 多 酚 类 (polyphenolic compounds)的 内 信 号 分 子 及 中 间 体 或 代 谢 物 , 具

有多种药理活性。 对黄酮类化合物的抗肿瘤作用研究已久, 国内外文献报道较多, 提出作用机制有: 抑制肿瘤细胞增殖、 促进肿 瘤细胞凋亡、 干扰细胞信号传导、 调节抑癌基因和癌基因关系等。 本文对黄酮类化合物抗肿瘤作用分子机制的研究进展进行了 简要的概述。 关键词 黄酮类化合物 ; 抗肿瘤; 分子作用机制 文献标识码: A 文章编号: 1672- 8157 ( 2006 ) 06- 0050- 04

中图分类号: R966

天 然 黄 酮 类 化 合 物 (flavonoids compounds)是 植 物 体 多 酚 类 (polyphenolic compounds)的 内 信 号 分 子 及 中 间体或代谢物, 种类繁多, 结构复杂, 具有多种药理活 性。对黄酮类化合物的抗肿瘤作用研究已久 , 国内外 文献报道较多, 提出其作用机制有: 抑制肿瘤细胞增 殖、 促进肿瘤细胞凋亡、 干扰细胞信号传导、 调节抑癌 基因和癌基因关系等。现就黄酮类化合物抗肿瘤作用 分子机制的研究进展进行综述。
[ 作者简介 ]
张玉萌, 女, 在读硕士研究生, 研究方向: 抗肿瘤中药药理

1 诱导细胞凋亡
细 胞 凋 亡 (apoptosis)是 近 年 来 生 命 科 学 中 的 研 究 热点之一, 诱导肿瘤细胞凋亡成为治疗肿瘤的一种 新 靶点、 新途径。国内外学者们对黄酮类化合 物诱导肿 瘤细胞凋亡做了大量的研究 , 发现黄酮类化合物可以 通过多途径诱导肿瘤细胞凋亡, 包括参与肿瘤细胞凋 亡基因调控, 干预细胞凋亡信号传导途径, 阻滞细胞 周期, 调节细胞因子, 发挥激素样作用等。

50

中国药物应用与监测

2006 年第 6 期

综 述

1.1 对细胞凋亡的基因调控
黄酮类化合物对细胞凋亡的基因调控主要是通过 对 p53 抑癌基因表达的影响、对 ICE/ced- 3 家族的影 响以及对 bcl2 基因家族表达的影响。 1979 年 Linzer 等 在 DNA 病 毒 SV40 转 染 的 哺 乳 动 物 细 胞 中 发 现 分 子 量为 53KD 能与 SV40 大 T 抗原结合的蛋白, 命 名 为

(quercetin)和藤黄菌素 (luteolin)阻断表皮生长因子受体 (EGFR)信号转导途径, 抑制 MiaPaCa- 2 肿瘤细胞的生
长并诱导凋亡。

1.3 通过阻滞肿瘤细胞增殖周期诱导凋亡
细胞有增殖和凋亡两种特性, 在正常情况下, 两者 保持平衡, 该平衡一旦打破, 凋亡受抑, 过度增殖, 则成 为发生肿瘤的基础。ZiX 等 [6]发现水飞蓟宾 (silibinin)通 过阻滞肿瘤细胞周期 G1 期抑制细胞生长, 导致细胞 凋 亡 , 这 与 抑 制 CDK 活 化 , 显 著 降 低 cyclinD1、 CDK4 和 CDK6 的表达有关。而杨梅素能影响 CNE2 细胞的 细胞周期, 诱导 CNE2 细胞的凋亡 [7]。

p53。后来发现 p53 基因为肿瘤抑制基因 , 包括野生型
和突变型。 野生型 p53 对细胞生长具有负调节作用, 阻 滞细胞周期、 制细胞增殖和促进细胞凋亡; 突变型 抑 过度增殖、 产生肿瘤。 p53 可导致细胞转化、 Song D 等 [1] 应用金雀异黄素 (genis tein)诱导人胃癌 SGC7901 细胞 凋 亡 , 经 WesternBlot 检 测 p53 蛋 白 的 表 达 , 发 现 突 变 型 p53 基因表达减少, 野生型 p53 基因表达增多, 提示 金雀异黄素诱导人胃癌 SGC7901 细胞凋亡, 可能的机 制是抑制突变型 p53 基因的表达。

1.4 对细胞因子的调节
许多黄酮类化合物抗肿瘤效应是通过提高机体免 疫功能, 诱生 TNF、 和 IL- 2 等细胞因子促进肿瘤 IFN 细胞凋亡。大多数黄酮类化合物都具有抗炎、 抗氧化、 金雀异 免疫调节等作用。大量研究结果证实, 槲皮素、 黄素、 蛇葡萄素等黄酮类化合物能诱生和增强 机体的 免疫功能, 保护正常细胞, 抑制肿瘤细胞。

ChenYC 等 [2]研究发现汉黄芩素 (wogonin)和漆黄素 (fisetin)对于人早幼粒细胞白血病细胞株 HL60 细胞具
有强大的凋亡诱导作用; 进一步研究发现, 这两种黄 酮类化合物对肝细胞癌 SK- HEP1 细胞也具有凋亡诱 导作用, 且具有剂量依赖性, 浓度为 80μ mol/L 时 , 可以 观察到典型的凋亡小体。进行分子研究表明, 两者均 能 活 化 caspase 3/CPP32 基 因 , 但 不 能 活 化 caspase 1 基因; 另外 AcDEVD CHO(caspase 3 抑 制 剂 )能 消 除 汉 黄 芩 素 和 漆 黄 素 对 SK- HEP1 细 胞 的 细 胞 毒 作 用 , 而 而茶多 Ac YVAD CH(caspase 1 抑制剂 )则没有此作用。 酚(teapolyphenol, TP)是从绿茶叶中提纯的多酚类物质 , 是 茶 叶 的 主 要 活 性 成 分 , 其 中 80% 是 绿 茶 儿 茶 素 类 ( GTC)。研究发现 GTC 可引起人鼻咽癌细胞株 CNE[3]。

2 细胞毒性作用
蛋白质合成 2.1 抑制 DNA、 许 多 抗 肿 瘤 和 扶 正 中 药 是 通 过 改 变 癌 细 胞 DNA 和蛋白质代谢来发挥作用的。 通过抑制 DNA 聚合酶 A 的活性从而抑制肿瘤细胞的 DNA、 RNA 及蛋白质的合 成。研究发现 [8], 芹菜苷配基 (apigenin)具有诱导 C50 和

308 小 鼠 皮 肤 细 胞 和 人 白 血 病 HL- 60 细 胞 周 期 停 止
于 G2/M 期 的作用, 此作用可于除去芹菜苷配 基 24h 后逆转。同时还发现, 用 0~ mol/L 浓度的芹菜苷配 70μ 基 虽 不 能 改 变 308 细 胞 内 稳 态 的 细 胞 周 期 素 B1/

Nguyen TT 等 研究槲皮素对 A549 肺癌细胞增殖
[4]

p34cdc2 (cyclinB1/p34cdc2) 蛋 白 水 平 , 但 可 抑 制 p34cdc2H1 激酶活性, 还能抑制 cyclinB1 蛋白堆积, 并
呈剂量依赖关系。而 cyclinB1/p34cdc2 复合物是调节 细胞周期 G2/M 进程的蛋白质因子。亦有研究 [9]表明槲 皮素能通过抑制促进肿瘤细胞生长的蛋白质活性而 抑制肿瘤的生长。

和凋亡的作用。结果, 抑制细胞凋亡基因( Bcl- 2) 表达 减 少 30% ; 当 A549 细 胞 暴 露 于 槲 皮 素 6h 后 , 细 胞 凋 亡蛋白酶 - 3 和细胞凋亡蛋白酶 - 7 表达。另有实验显 示, HepG2 细胞在 50μ mol/L 槲皮素作用 48h 后凋亡促 进因子( Bax) 表达增加, Bcl- 2 表达减弱。提示槲皮素 在抑制细胞增殖过程中, 先使细胞停留在 G0/G1 期, 而后诱导细胞程序化死亡, 并显示剂量、 间高度相 时 关性。

2.2 拓扑异构酶抑制剂
真核细胞 DNA 的拓扑结构由两种关键拓扑异构 酶调节, 它们在 DNA 复制、 转录、 重组以及在形成正确 的染色体结构、 染色体分离、 浓缩中发挥重要作用。黄 芩 苷 (baicalein)能 强 烈 抑 制 3 种 肝 癌 细 胞 株 拓 扑 异 构 酶 Ⅱ 的活性, 且能抑制肝癌细胞增殖。黄芩苷元通 过 抑制 DNA 拓扑异构酶的活性而抑制肝癌细胞 的增殖

1.2 对肿瘤细胞凋亡信号传导途径的影响
研究至今, 学者们普遍认为细胞凋亡是受到细胞 内外诸多信号的调控, 通过信号间的传递 而实现的。

LEELT 等 发 现 酪 氨 酸 蛋 白 激 酶 (PTKs)抑 制 剂 槲 皮 素
[5]

中国药物应用与监测

2006 年第 6 期

51

综 述

反应, 诱导 KIM1 细胞发生凋亡 [10]。而从银杏叶中提取 的槲皮素、 四羟基黄酮 (kaempferol)、 紫杉双黄酮 (sciado- 银 异 pitysin)、 杏 黄 素 (ginkgetin)、 银 杏 黄 素 (isoginkgetin) 能抑制正常皮肤成纤维细胞生长, 还能提高胶原和细 胞外基质纤连蛋白含量。金丝桃、 黄菊葵、 映山红中的

肿瘤细胞对多种化疗药物产生交叉耐药性称为多 药耐药( MDR) , 这是导致肿瘤化疗失败的主要原因之 一。因此如何克服和逆转白血病细胞对化疗药物的耐 药性已成为临床迫切需要解决的问题。 MDR 的发生机 制 非 常 复 杂 , 目 前 基 本 明 确 的 有 以 下 几 种 : ①细 胞 膜 蛋 白 异 常 : MDR- 1 编 码 的 P- 糖 蛋 白 ( P- gp) 高 表 达 被 认为是产生 MDR 最主要的原因; ② 酶表达异常; ③ 细 胞凋亡基因及细胞因子改变。 Zhang 等[22]用 20 种天然黄 酮类处理乳腺癌耐药蛋 白 ( BCRP) 过 度 表 达 的 MCF- 7 细胞, 大多黄酮类能增加 MCF- 7 细胞内的蒽类积聚, 逆转蒽类耐药, 其中以二羟黄酮和鹰嘴豆素作用最 强。 例如柔红霉素在耐药细胞中的异常分布与肿瘤细 胞耐药基因形成有关, 陈芳源等 [23]通过槲皮素逆转 HL-

Hyp 能抑制脑肿瘤细胞中葡萄糖的氧化作用, 黄芩素
可通过抑制脑肿瘤黄嘌呤氧化酶而抑制脑瘤的生长。

3 调节细胞信号转导
大量研究表明, 黄酮类物质对多种信号途径具有 调节作用, 虽然现有资料还不能完全阐明 其对各种信 号途径的精确的调节机制, 但已经证实黄酮类物质参 与调节的与肿瘤形成、 长、 移相关的途径有核因 生 转 蛋 丝 子 - KB (NF- KB) 、 白 激 酶 B(Akt) 、 裂 素 活 化 蛋 白 激酶 (MAPK) 、 等途径。 NF- KB 在调节细胞生长、 p53 凋亡、炎症反应以及应激反应等方面发挥重要的生物 学作用[11]。 KB 信号途径主要包括 NF- KB、 和IKK NF- IKB

60/ADR 多药耐药机制的研究, 发现槲皮素在体外直接
抑制 MRP1 功能, 恢复柔红霉素在细胞内的分布。 实验 结果表明槲皮素通过下调膜转运蛋白 MRP1 的表达 , 抑制其 “药物外流泵” 的活性, 提高化疗药物在 白血病 细胞内的有效浓度, 从而达到逆转耐药的目的。

( IKB 激酶 ) 分子, 在这些分子中 NF- KB 是该信号途
径的核心, 也是癌症治疗的一个重要靶点
[13] [12]



肖大凯 等报道, 卵巢癌细胞株经槲皮素处理后, 其体外侵袭、 动能力均呈剂量依赖下降, 其作用机 运 制可能与槲皮素抑制基质金属蛋白酶 MMP- 9 的分泌 及下调细胞外信号调节的激酶 2(ERK2)蛋白有关。

7 结语
中药抗肿瘤作用具有多靶点、 多环节、 多效应的特 点, 同时其毒副作用低, 能提高机体免疫力, 不易 产生 耐药性, 是近年来研究的热点。中药抗肿 瘤作用的分 子机制研究虽有较大进展, 但仍有待进一步深入研 究, 如中药诱导凋亡、 化及抑制端粒酶活性的研究 分 大部分停留在对现象的观察及个别指标的检测上 ; 中 药逆转 MDR 的研究作用靶点较单一, 主要集中在谷 胱甘肽及其相关酶活性和 P2gp 表达上。 目前抗肿瘤中药的开发和研究应与现代细胞与分 子生物学结合起来, 进一步探明其作用机制和 靶点。 从分子水平来讲, 肿瘤的发生是一系列信号分子之间 相互作用的结果。从基因突变修复失败到子代细胞分 裂增殖失控直至肿瘤的发生、 袭和转移, 这一系列 侵 的生物事件均伴有多种信号分子、 信号途径之间的相 互促进或相互抑制。目前黄酮类化合物抗肿瘤作用分 子机制的研究多为体外实验, 对于体内情况有 待于进 一步深入, 关于其抗肿瘤作用的筛选工作也有待于进 一步研究。
参考文献
[1] Song D, Na X, Liu Y, et al. Study on mechanisms of human gas tric carcinoma cells apoptosis induced by genistein[J]. Wei Sheng

4 诱导细胞分化
恶性肿瘤细胞在形态、功能等方面都类似于未分 化的胚胎细胞, 分化诱导剂可使肿瘤细胞 向正常成熟 方向逆转, 一般不直接杀伤肿瘤细胞。已发现有多种 中药成分可诱导肿瘤细胞分化。大豆异黄酮具有抑制 乳腺癌、 膀胱癌、 前列腺癌、 白血病及某些肝癌和 胃癌 细胞系的生长、 增殖及抗促癌和诱导癌细胞分化的作 用
[14, 15]



5 生长抑制作用
鸢尾种苷元 (tect origenin)和芒柄花黄素对人胃癌 细胞 (BGC)和人白血病细胞 (HL- 60)的生长有较强的抑 制作用 [16]。 国内外细胞水平的研究表明: 红三叶草异黄 酮对苯并芘 (β ]P)代谢有强烈抑制性能, 能抑制仓 鼠 [α 胚胎细胞的 β ]P- DNA 结合 [α
[17, 18]

。狼毒中所含有的双

黄酮类成分 (euchamaejasmin A)具有很强的抑制白血病 成熟 T 细胞的活性[19, 20]。有研究证明大豆黄酮(Daidzein) 和 染 料 木 素 (Genistein)对 SHZ288 大 鼠 乳 腺 癌 细 胞 株 在体外生长的抑制效应 [21]。

6 逆转多药耐药

52

中国药物应用与监测

2006 年第 6 期

综 述

Yan Jiu , 2003 , 32(2): 128. [2] Chen YC, Shen SC, Lee WR, et al. Wogonin and fisetin induction of apoptosis through activation of caspase- 3 cascade and alterna- tive expression of p21 protein in hepatocellular carcinoma cells SK- HEP1[J].Arch Toxicol , 2002,76(5- 6): 351. [3]
谢冰芬 , 郝东 磊 . 茶 多 酚 对 人 鼻 咽 癌 细 胞 株 CNE2 细 胞 DNA 损 伤和细胞周期的影响 [J]. 中国药理学通报, 1999 , 15(5): 424.

[12] Bharti AC, Aggarwal BB. Nuclear factor- kappa B and cancer: its role in prevention and therapy[J]. Biochem Pharmacol, 2002, 64: 883. [13] 肖大凯 , 莫丽 儿, 梁 念慈 . 槲 皮素 对卵 巢细 胞株体 外侵 袭 能 力 的
影响及可能机制 [J]. 中国药理学通报, 2004 , 20 8) : 920. (

[14] Zhou TR. 大 豆 异 黄 酮 对 膀 胱 癌 的 抑 制 作 用 [J].Cancer Res,1998, 58:5231. [15] 朱俊东 , 杨家 驹 . 大 豆异黄 酮抗 癌作 用研 究进展 [J]. 国外 医 学?卫
生学分册 ,1998,25(5):257.

[4]

Nguyen TT, Tran E, Nguyen TH, et al. The role of activated MEK- ERK pathway in quercetin induced growth inhibition and apopto-
( sis in A549 lung cancer cell[J]. Carcinogenesis , 2004 , 25 5) : 647.

[16] 黄 文 哲 , 赵 小 辰 , 王 峰 涛 , 等 . 异 黄 酮 类 化 合 物 抗 肿 瘤 细 胞 增 殖
作用 [J]. 现代中药研究与实践, 2003 , 17(1): 50.

[5] Lee LT, Huang YT, HWANG JJ, et al. Blockade of the epidermal growth factor receptor tyrosine kinase activity by quercetin and lu- teolin leads to growth inhibition and apoptosis of pancreatic tumor cells[J]. Anticancer Res , 2002,22(3): 1615. [6] Zi X, Agarwal R. Silibinin decreases prostate - specific antigen with cell growth inhibition via G1 arrest , leading to differentiation of prostate carcinoma cells:implications for prostate cancer inter- vention[J]. Proc Natl Acad Sci USA, 1999,96(13): 7490. [7]
潘 保 永 , 崔 碧 玲.黄 酮 类 化 合 物 对 癌 细 胞 周 期 的 影 响 及 诱 导 癌 细胞凋亡的作用 [J]. 卫生职业教育, 2005 , 23 11) : 82. (

[17] 冯 国 宣 . 抗 癌 植 物 资 源 与 天 然 产 物 研 究 [J]. 湖 北 民 族 学 院 学 报 (自然科学版 ), 2001 , 19(3): 27. [18] 黄河胜 , 马 传 庚 , 陈 志 武 . 黄 酮 类 化 合 物 药 理 作 用 研 究 进 展 [J]. 中
国中药杂志, 2000 , 25(10): 589.

[19] 裴月湖 , 冯宝 民, 华 会 明 , 等 . 瑞 香 狼 毒 化 学 及 药 理 研 究 进 展 [J].
中草药, 2001 , 32(8): 764.

[20] Motoo Y, Sawabu N.Antitumor effects of saikosaponins , baicalin and baicalein on human hepatoma cell lines [J]. Cancer Lett , 1994,86(1): 91. [21] 林 成 招 , 邹 思 湘 . 大 豆 黄 酮 和 染 料 木 素 对 大 鼠 乳 腺 癌 细 胞 体 外
生长的抑制试验 [J]. 江苏医药杂志, 2004 , 30 7) : 542. (

[8]

Lepley DM, Li B, Birt DF, et al.The chemo- preventive flavonoid apigenin induces G2/M arrest in keratinocytes[J]. Carcinogenesis, 1996,17(1):2367.

[22] Lin CZ, Zou SX. Growth inhibition of daidzein and genistein on
( rat breast cancer cell in vitro[J]. Jiangsu Med J,2004,30 7) : 542.

[9]

沈企华 , 韩公 羽 . 植 物 药 黄 酮 类 成 分 的 研 究 [J]. 中 国 药 理 学 会 通 讯, 1999 , 16(3): 21.

[23] Zhang S, Yang X, Morris ME.Morris flavonoids are inhibitors of breast cancer resistance protein (ABCG2)- mediated transport[J].
( Mol Pharmacol,2004,65 5) :1208.

[10] Matsuzaki Y, Kurokawa N, Terai S, et al.Cell death induced by baicalein in human hepatocellular carcinoma cell lines[J]. Jpn J Cancer Res , 1996,87:170. [11] Storz P, Toker A. NF- KB signaling- an alternate pathway for ox- idative stress responses[J]. Cell Cycle,2003,2:9.

[24] 陈芳源, 蔡讯 , 韩洁 英, 等 . 槲 皮素 逆转 HL- 60/ADR 多药 耐药机
( 制的研究 [J]. 上海第二医科大学学报, 2004 , 24 增) : 9. ( 收稿日期: 2006- 06)

!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!

欢迎订阅 2007 年 《中南药学》 杂志
《 中南药学》 杂志是由湖南省药学会主办, 国内外公开发行的药学综合性学术期刊。国际刊号 : ISSN1672- 2981 ; 国 内 刊号 : 《 是中国科技论文统 计 源 期刊 、 国 科技 核 心 期刊 , 被 中 国核 心 期 刊 遴 选) 数 据库 、 国 学术 期 刊 光 中 ( 中 CN43- 1408/R。 中南药学》 盘版、 万方数据库、 解放军医学图书馆数据库等收录。 本刊内容涵盖药剂、 药理、 药物分析、 药物化学、 生化药物、 中药及天然药物、 医院药学等。 主要栏目有综述、 专家论坛、 专题 讲座 、 究论 文 、 药与 天 然 药物 、 药 之窗 、 物 与临 床 、 理用 药 与 临床 药 学 和药 物 不 良反 应 、 床用 药 问 题解 答 和 药事 管 研 中 新 药 合 临 理等。 本刊办刊的特点是普及与提高相结合, 以提高为主; 理论与实践相结合, 以实践为主, 面向全国高、 中及基层医药工作者, 欢迎广大医药工作者投稿和订阅。 本刊为双月刊, 大 16 开本, 80 页码, 印刷装帧精美, 逢双月 20 日出版, 定价 10.00 元 / 册。如需订阅, 可到当地邮局 邮发代 ( 号为 42- 290) 或直接汇款至杂志社订购, 全年订价 60 元。 本刊来稿要求具有科学性、 逻辑性、 先进性, 并有理论和实践意义, 请作者按我刊投稿须知书写稿件。 我刊对于省部级以上 基金课题类稿件优先发表, 并且给予一定的奖励。 地址: 长沙市人民中路 139 号中南大学湘雅二医院内 中南药学》 《 杂志社。邮编: 410011 。 电话: 0731- 4895602 , 传真: 0731- 2258487 , E- mail: hnyxh@public.cs.hn.cn 或 znyxzz@tom.com 开户行: 兴业银行长沙韶山路支行 银行帐号: 368150100100034745

中国药物应用与监测

2006 年第 6 期

53


赞助商链接