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黄酮类化合物抗肿瘤研究进展

时间:2011-04-07


第 26 卷第 3 期 中国野生植物资源 Vol 26 No. 3 .                            2007 年 6 月 Ch inese W ild P lan t R esou rces June 2007

黄酮类化合物抗肿瘤研究进展
杜崇民 ,刘春宇
(苏州大学 药学院 ,江苏 苏州 215007)

摘    要 黄酮类化合物是广泛存在于自然界中的一类多酚化合物 ,有许多潜在的药用价值 , 抗肿瘤活性是其研究 热点之一 。其抗肿瘤作用主要表现在抑制细胞增殖 、 诱导细胞凋亡 、 干预信号转导 、 影响细胞周期 、 影响血管生成 、 克服肿瘤细胞多药耐药性等方面 。文中就黄酮类化合物抗肿瘤作用的研究进展进行综述 。 关键词   黄酮 ; 抗肿瘤 ; 细胞增殖 ; 细胞凋亡 ; 信号转导 ; 细胞周期 ; 血管生成 ; 多药耐药性 中图分类号 : R285     文献标识码 : A     文章编号 : 1006 - 9690 ( 2007 ) 03 - 0004 - 04

   黄酮类化合物是一类多酚化合物 , 广泛存在于 显花植物特别是食用植物中 。在亚洲 , 数千年来用 于预防和治疗疾病用的药用植物和香料中多含有黄 酮类化合物或其衍生物 。基于健康疗效而对特定植 物、 植物组织进行筛选 ,发现其治疗效果似乎与其黄 酮成份有关 。亚洲地区结肠癌 ,前列腺癌 ,乳腺癌的 发病率较低 ,而亚洲人食用的蔬菜 、 水果 、 茶叶远多 于西方人 ,因此科研人员开始探寻这是否是由于亚 洲人饮食中富含的黄酮类化合物发挥了天然的化学 预防作用或抗肿瘤作用 。体外研究中 , 已发现黄酮 类化合物许多抗肿瘤效应 ,如细胞生长抑制 ,影响信 号转导 ,凋亡诱导 , 抑制基质金属蛋白酶分泌 , 抑制 肿瘤侵袭行为等 。本文就该类化合物在近几年抗肿 瘤研究中取得的进展进行综述 。

成没有影响 。槲皮素也可明显抑制特定的致癌基因 与细 胞 周 期 控 制 基 因 , 上 调 肿 瘤 抑 制 基 因 的 表 [1] 达 。芹菜苷配基 ( ap igenin ) 可以抑制成神经母细 胞瘤 NUB - 7、 LAN - 5、 - N - B E 细胞集落地形 SK 成和存活能力 ,黄酮结构中的 C2 - C3 双键以及 4 ’ - OH 与芹菜苷配基的生长抑制功能有关 。此外芹 菜苷配基还可以抑制接种于严重联合免疫缺陷鼠的
NUB - 7 肿瘤的生长 。芹菜苷配基也可以明显抑制

人胃癌细胞 SGC - 7901 的增殖及集落形成能力 ,用 80 μmol/L 的药物处理细胞 1 d 便可以观察到对细 胞生长的抑制 , 4 d 抑制率 IR 则可达到 90% 。水 飞蓟素 ( silibinin )浓度为 50 ~100 μg /mL 便可对 HT
- 29 结肠癌细胞产生由中等到强烈的生长抑制作
[2]

用 ,有剂量和时间依赖性 , 细胞在处理之后 caspase 活性和数量以及细胞色素 c 的释放都没有增加 。 蜜橘黄素 ( nobiletin )可对抗氧化偶氮甲烷对小鼠结 肠癌的诱导作用 ,降低细胞增殖活性 ,减少前列腺素
E2 在结肠腺癌或 /和结肠黏膜中的含量 , 因此可以
[3]

1  抑制肿瘤细胞增殖
黄酮化合物对多种肿瘤细胞具有明显的抑制作 用 ,体内外实验研究表明黄酮化合物能抑制前列腺 癌细胞 、 人结肠癌细胞 、 骨髓样非白血性白血病细 胞、 人胃癌细胞和人肝癌细胞的增殖 。 槲皮素 ( quercetin ) 具有抗前列腺癌效用 , 其抗 前列腺癌效应与癌细胞的侵袭能力有关 。槲皮素在 浓度为 25 ~50 mmol/L 时 , 可以明显的抑制具有高 度侵袭能力的 PC - 3 以及具有中等侵袭能力的 DU - 145 前列腺细胞 , 但对侵袭能力较差的 LNCaP 前 列腺癌细胞 , 及正常的成纤维细胞 B G2 的集落形 9
收稿日期 : 2006 - 08 - 10

认为蜜 橘 黄 素 对 肿 瘤 的 发 生 有 一 定 的 化 学 预 防 作用
[4]



2  诱导肿瘤细胞凋亡
长期以来 ,肿瘤被认为是细胞增殖失控的结果 , 现在研究表明许多人类恶性肿瘤不仅是一种细胞增 殖失控的疾病而且是一种细胞死亡异常的疾病 。诱 导肿瘤细胞凋亡己成为肿瘤治疗研究的新靶点和抗 癌药物及抗癌疗法的新的筛选标准 。研究发现许多 黄酮类化合物能诱导肿瘤细胞凋亡 。

— 4 —

第 3 期                  杜崇民 ,等 : 黄酮类化合物抗肿瘤研究进展                  

槲皮素苷元 ( aglycone quercetin QUE ) 可以迅 速短暂地诱导 HL - 60 细胞中 caspase - 3 /CPP32 的 活性 ,在 QUE 处理过的 HL - 60 细胞中可以发现抗 凋亡蛋白 M cl - 1 的降低 , 其它的 Bcl - 2 家族蛋白 保持不变 ,若在 QUE 的结构上联接上芸香糖 ( ruti2 nose )或鼠李糖 ( rham nose ) 均可减弱 QUE 的凋亡诱 [5] 导效应 。 FlavokwainA 对膀胱癌细胞有强烈的凋 亡诱导效应 ,可引起膀胱癌细胞 T24 线粒体膜电位 的明显降低 ,细胞色素 C 的释放 , flavokawain A 的这 些效应伴随着 Bcl - x ( l)的减少 , B ax蛋白活性形式 的增加 , 有时间和剂量依赖性 。研究表明 , 对 fla2 vokawain 诱导的凋亡效应而言 Bax蛋白至少部分是 [6] 必需的 。 falavone 是一个在体内体外都能有效的 诱导结直肠癌细胞凋亡的药物 。它对三株人结肠癌 细胞 HT29, COLO205, COLO302 - HSR 具有很强的 凋亡诱导效应 ,伴有很明显的凋亡特征 。 caspase - 3 抑制性肽链 Ac - DEVD - FM K 可减弱 falavone 对 HT29, COLO205 细胞的凋亡诱导效应 。 Falavone 处 理过的细胞中可以观察得到 p21 蛋白的升高 。研究 发现 , falavone 处理的细胞中过氧化物增多 , 加入抗 氧剂如 trion , catase, SOD , PDTC 可以抑制 falavone [7] 诱导的细胞凋亡 。

β 激酶 C ( PKC ) 抑制因子实验表明 , PKC / ep silon 与 [8] 蜜橘黄素介导的 JNK的磷酸化的增强有关 。 染料木黄酮 ( genistein ) 强烈抑制前列腺癌细胞
PC - 3 中 Akt的活性 , 也可取消表皮生长因子诱导

的 NF - kappaB 的活性 , 这可能是由其能抑制 Akt [9] 信号通路所致 。水飞蓟素可使细胞外信号调节 激酶 /细胞分裂素活化蛋白酶 ( ERK /MAPK) 的表达 增加 ,对 A549 细胞 NF - kappaB , c - Jun and c - Fos [ 10 ] μ 的活性产生抑制 。用浓度为 45 g /mL 的原花青 素 ( p rocyanidin )与人转移性结肠癌细胞 ( S 620 ) 作 W 用 24 h 后 , 可发现该细胞蛋白激酶 C 的活性降低 70% , c - jun N 末端激酶活性也降低 ,细胞外信号调 [ 11 ] 节激酶 1 /2 活性增加 。

4  影响肿瘤细胞周期
细胞周期是一种非常复杂和精细的调节过程 。 该过程由环境信号严格调节 , 结果导致周期素依赖 性激酶 ( CDK)的激活 ,其激活由周期素和周期素依 赖性激酶抑制剂控制 。 CDK 不适当的激活导致的 失调是保持恶性转化的基础 。 甘草查尔酮 ( licochalcone, LA ) 是一种雌激素样 黄酮 ,对多种肿瘤细胞有明显的抗肿瘤活性 。它可 抑制 p53 缺失的雄性激素依赖的 PC - 3 前列腺癌 细胞 Rb 的磷酸化 , 伴有细胞周期蛋白 B1 和 cdc2 的抑制 。降低了转录因子 E2F 的表达 , 同时伴有细 胞周期素蛋白 D1 的降低 , CDKs4, 6 的下调 , 但细胞 [ 12 ] 周期素蛋白 E 的表达增加 。蒙花苷 ( LN ) 、 蒙花 (LA )和金合欢素 (AC ) 具有相同的黄酮环 苷醋酸盐 状结构但取代基不同 ,蒙花苷 、 蒙花苷醋酸盐对人的 前列腺癌细胞没有明显的细胞周期阻滞效应 , 仅中 等强度的 G1 期阻滞 , 随着时间的延长剂量的增加 金合欢素表现出较强的 G1 和 /或 G2 - M 阻滞 , G1 期阻滞与 cip1 /p21 增多及 CDK2, CDK4 和 CDK6 蛋 白水 平 的 降 低 有 关 。 G2 期 的 阻 滞 和 Cdc25C, Colc2 /p34 以及细胞周期调节蛋白 B1 的降低有关 , [ 13 ] 这些变化在 LNCaP 较 DU145 明显 。紫牡荆素 ( casticin )与表皮样口腔异倍体细胞系 ( KB ) 细胞作 用之后可使细胞停滞于 G2 - M 期 , KB 细胞的免疫 组化染色发现 ,紫花牡荆素可使有丝纺锤体断裂 ,因 此其细胞周期阻滞效应可能与它的抗有丝分裂活性 — 5 —

3  影响肿瘤细胞信号转导

分子肿瘤学的发展揭示了肿瘤细胞的调控细胞 增殖信号在从细胞表面向核内转导的过程中某个或 某些环节发生了病变 , 失去了对正常生理信号的调 控的反应 ,从而产生肿瘤的各种生物学和病理学特 征 ,因此认为肿瘤是一种胞内信号病 。黄酮化合物 可通过影响细胞信号转导来发挥抗肿瘤作用 。 红橘素 ( Tangeretin ) 可以抑制细胞外信号调节 激酶 1 /2 ( ERK1 /2 ) 的 磷 酸 化 , 这 种 抑 制 作 用 在 T47D 乳腺癌细胞中容易观察到 ,但这种抑制作用并 非红橘素独有 ,它的结构同源物也具有该效应 。密

橘黄素也可以抑制 ERK 通路的磷酸化 , 但对 RAS 的活性或 Raf的磷酸化无影响 。密橘黄素对磷脂酰 肌醇 - 3 - 激酶 ( P I3K) 的活性和 Akt的磷酸化也没 有影响 。在十四烷酰佛波酯 ( TPA ) 处理的细胞中 , 蜜橘黄素可以促进 P13K - akt信号通路的下游信号 元件 c - jun 氨基末端激酶 ( JNK) 的磷酸化 。蛋白

                      国 野 生 植 物 资 源                 第 26 卷 中

有关

[ 14 ]



(BCRP )等 。与胞质有关的因素有拓扑异构酶 Ⅱ、

5  抑制肿瘤血管生成及转移
恶性肿瘤的生长与转移必须依靠新生血管提供 足够的营养才能实现 。近年来 , 抗肿瘤血管生成已 成为肿瘤治的基础之一 , 是最有希望的肿瘤导向治 疗靶标 。研究表明许多黄酮类化合物的抗肿瘤作用 与其抑制肿瘤血管生成有关 。 水飞蓟素可抑制结肠癌细胞 LoVo 分泌血管内 皮生长因子 , 降低肿瘤血管密度指数 , 有剂量依赖 [ 15 ] 性 ,水飞蓟素使已形成的毛细管网络崩解分散 , 降低 MM P - 2 和 u - PA 的表达 ,促进了 TI P - 2 表 M 达 。半定量 RT - PCR 分析发现水飞蓟素可以调节 MM P - 2 和 u - PA 转录水平的表达 , 而对 TI P - 2 M 则是在翻译时或翻以后进行调整 , MM P - 2、 - PA u 的表达抑制可能是通过对 ERK1 /2 磷酸化的抑制来 [ 16 ] 实现的 。 黄芩苷或黄芩黄素明显降低 CAM 中基本成纤 维生长因子诱导的血管生成应答 , 降低 HUVEC s基 质金属蛋白酶 - 2 的活性 。此外内皮细胞在体外的 迁移及分化成为管状的分枝网络结构也被这二者抑 制 ,无论体内还是体外 ,黄芩黄素的抗血管生成作用 [ 17 ] 都比黄芩苷更为有效 。芹菜苷配基通过抑制低 氧诱导因子 1 ( H IF - 1 )结合位点和降低细胞 H IF α 1 亚基的表达来抑制 A549 肺癌细胞血管内皮生长 因子的转录活性 , 它也可抑制肿瘤组织 VEGF 的表 α 达 。芹菜苷配基对 H IF - 1 和 VEGF的抑制作用主 要是通过 P I3K/AKT/p70S6K1 和 HDM2 /p53 通路来 [ 18 ] 实现的 。蜜橘黄素在体内和体外可以通过抑制金 属蛋白酶原的产生 ,增加组织抑制因子 TI P - 1 的表 M 达 ,发挥抗肿瘤的侵袭效 应。也 还可 以通 过抑 制 [8] MEK1 /2的磷酸化 ,进一步抑制 MMP的表达 。

蛋白激酶 C、 谷胱甘肽氧化还原系统等 。 黄酮类及其糖基化的化合物在克服乳腺癌耐药 蛋白 (BCRP )介导的肿瘤细胞的耐药性方面是有效 的 ,增加特定抗肿瘤剂的细胞毒性 。染料木黄酮 、 柚 配基 、 金合欢素和山奈酚等具有微弱的雌激素活性 , 可加强 7 - 乙基 - 10 - 羟基喜树碱和盐酸米托蒽醌 对由 BCRP引导产生耐药的 K562 细胞的细胞毒性 。 槲皮素可以加强它莫西芬的抗肿瘤效应 , 与阿霉素 [ 19 ] 合用可降低耐药细胞 p - 糖蛋白的数量 。 黄酮类化合物还可通过诸如干扰细胞酶系统 , 扰乱微管功能 ,抑制端粒酶活性等途径来发挥抗肿 瘤作用 。 artelastin 是一种异戊烯化的黄酮 , 可以干 扰微管系统影响肿瘤细胞的生长 ,研究发现 artelas2 tin对人的乳腺癌细胞 MCF - 7 ( GI50 = 610uM ) 的 DNA 合成具有双相效应 , 低浓度时 (低于 GI50 ) 对 DNA 的合成具有刺激效应 , 高浓度时 (高于 GI50 ) 则有抑制作用 。杨梅黄酮 、 杨梅黄酮 - 3 - 半乳 糖苷 、 - O - 甲基 - 贝壳杉黄酮 、 7 穗花杉黄酮都是 人 DNA 拓扑异构酶抑制剂 , 可以通过稳定 DNA 拓 [ 21 ] 扑异构酶复合物来发挥抗肿瘤作用 。 综上所述 , 黄酮类化合物具有广泛的抗肿瘤活 性 ,可通过多种途径抑制多种肿瘤细胞的生长 。这 方面的研究成果令人鼓舞 , 证明了黄酮类化合物是 颇具前景的抗肿瘤药物 。目前黄酮类化合物抗肿瘤 作用的筛选仍在不断地进行 , 发达国家在此方面作 了大量的研究工作 , 我们应当充分利用我国中草药 资源丰富的优势 ,加快该领域的研究 ,早日开发出高 效的抗肿瘤新药 。 参考文献 :
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6  克服肿瘤细胞的多药耐药性
肿瘤细胞对多种化疗药物产生的交叉耐药性 , 是造成化疗失败的主要原因 。 90%以上的肿瘤患者 死因或多或少都与耐药有关 。肿瘤多药抗药性的产 生原因十分复杂 , 与细胞膜有关的因素主要有 P 糖蛋白 ( P - gp ) 、 多药抗药性相关蛋白 (MRP ) 、 肺多 药抗药性相关蛋白 ( LRP ) 、 乳癌耐药性相关蛋白 — 6 —

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the flavonoid quercetin correlates with modulation of specific regu2

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