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黄酮类化合物抗肿瘤作用研究进展2

时间:2011-04-07


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  中国新药与临床杂志 ( Chin J New Drugs Clin Rem) , 2002 年 7 月 ,第 21 卷   7 期 第

中国新药与临床杂志 ( Chin J New Drugs Clin Rem) , 2002 年 7 月 ,21 ( 7) :428 - 433.

黄酮类化合物抗肿瘤作用研究进展
黄华艺1 ,查锡良2
( 1. 广西民族医院临床医学研究所 、 肿瘤分子细胞生物学实验室 ,广西 南宁   530001 ;   卫 2. 生部糖复合物重点实验室 、 复旦大学上海医学院 生物化学教研室 ,上海   200032)
[ 关键词 ]  黄酮类 ; 肿瘤 ; 抗肿瘤药 ; 细胞凋亡 ; 基

因 ; 基因 ,抑制 ,肿瘤
[ 摘要 ]   黄酮类化合物是一类存在于多种植物中的

淡黄色 ,显微镜下可表现为针状结晶 。干粉无明显 气味 。黄酮类化合物因其苯环上取代基的不同而有 不同的作用 ,如取代基上糖基不同时 , 其抗癌 、 抗氧 化等作用效果差别很大 。例如 B 环上有一邻位酚 结构和饱和的 C 环显示出最强的抗肿瘤活性 。因 此不同来源的黄酮类化合物其抗肿瘤作用大小是不 一样的 ,这就给人们提示了人工合成黄酮类化合物 时应注意这一问题 。 黄酮的鉴定方法可通过外观和熔点测定 , 以及 化学方法如三氯化铁 , 二氧化锶试验等进行初步鉴 定 ,进一步用仪器分析 , 光谱法 ( 紫外和红外 ) 、 色谱 ( 薄层扫描 ,高效液相和电泳) 、 法 核磁共振和质谱分 析。 黄酮类化合物抗肿瘤作用研究进展   世纪 60 年 20 代末 ,人们就发现黄酮类化合物有抗炎 、 抗病毒 、 利 胆、 、 强心 镇静和镇痛等作用 。到了 70 年代 ,又发现 它们有抗氧化 、 抗衰老 、 免疫调节和抗肿瘤作用 。现 就它们在抗肿瘤方面的研究动态分为以下几个方面 进行阐述 。
1  黄酮类化合物抗细胞增殖作用   研究发现芹菜

多酚化合物 ,研究发现它们具有许多潜在的药用价 值 ,其中抗肿瘤作用是一个研究热点 。其抗肿瘤作 用主要表现在抗细胞增殖 、 诱导细胞凋亡 、 干预细胞 信号转导和增强抑癌基因活性及抑制癌基因表达等 功效 。本文就黄酮类化合物抗肿瘤作用的研究进展 进行综述 。
[ 中图分类号 ]   R979. 19 ; R730. 5 [ 文献标识码 ]   A [ 文章编号 ]   100727669 ( 2002) 0720428206

   黄酮类化合物 (flavonoes compounds) 用于抗肿

瘤的研究由来已久 , 大约从 20 世纪 70 年代起就有 人发现黄酮类化合物有抗氧化和抗肿瘤作用 。现就 黄酮类化合物抗肿瘤作用的研究进展进行综述 。 黄酮类化合物的来源和结构   自然界中许多植物的 叶、 、 皮 根和果实中都含有一定量的黄酮类化合物 , 它们是一类多酚化合物 ( polyphenolic compounds) , 每个苯环上可连接上取代基 ,取代基可为羟基 、 糖基 或多糖 ,之所以把它们称为黄酮类化合物是因为结 构中含有酮基 ,而且很稳定 。 黄酮类化合物可细分为黄酮 、 黄酮醇 、 异黄酮 、

黄烷 、 黄烷醇 。现在已能用人工合成的方法合成一 些能溶于水的黄酮类化合物 ,使之更方便于使用 。 黄酮类化合物的性质和鉴定   大多数天然黄酮类化 合物不溶于水 ,而溶于有机溶剂如乙醇 、 甲醇 、 二甲 基亚砜 ( DMSO) 中 ,但在乙醇中的溶解很有限 ,常需 加热助溶 , 而冷却后又析出 。除了 DMSO 外 , 其他 溶剂溶解黄酮类化合物一般均需要超声波配合助 溶 。人工合成的黄酮类化合物可人为加上一些亲水 基团而使其溶于水 , 也可制成酸类而溶于水 。天然 黄酮类化合物一般均有明显的颜色 , 常为金黄色或

苷配基 ( apigenin) 具有诱导 C50 和 308 小鼠皮肤细胞 和人白血病 HL260 细胞周期停止于 G2 / M 期的作 用 ,此作用于除去芹菜苷配基 24 h 后可逆转 。同时 还发现 ,用 0~70 μmol? - 1 浓度的芹菜苷配基虽不 L 能改变 308 细胞内稳态的细胞周期素 B1 / p 34 cdc2
( cyclin B1 / p 34cdc2 ) 蛋白水平 ,但可抑制 p 34 cdc2 H1 激

酶活性 , 还能抑制 cyclin B1 蛋白堆积 , 并呈剂量依 赖关系 。而 cyclin B1 / p 34 cdc2 复合物是调节细胞周 期 G2 / M 进程的蛋白质因子[ 1 ] 。0. 2 ~ 0. 5 mmol ?
[ 收稿日期 ]   2001202205    [ 接受日期 ]   2001206220

[ 作者简介 ]   黄华艺 ( 1964 - ) , 男 , 广西百色人 , 副研究员 ,

中心实验室主任 ,现在美国马利兰大学药学院药物科学系从 转导途径抗肿瘤作用的研究 。
01 @21cn. com

事博士后研究 ,主要从事黄酮类化合物通过 E2cadherin 信号

[ 联系人 ]   黄华艺 。Phn :862771231428135 。E2mail :hyhuang2

  中国新药与临床杂志 ( Chin J New Drugs Clin Rem) , 2002 年 7 月 ,第 21 卷   7 期 第
L - 1 的红桔酚 ( purpurogallin ) 能抑制鼠成纤维肉瘤

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胞内和分泌性前列腺相关抗原含量 , 抑制细胞生长 的作用 ,使细胞停止于 G1 期 。其机制是明显降低
CD K 含 量 , 诱 导 Cip 1 / p 21 和 Kip 1 / p 27 表 达 。p 53 和 bcl22 的表达无改变 ,提示 Cip 1 / p 21 升高属非 p 53 依赖 de) 、 黄 素 ( hinokiflavone ) 等 有 抑 制 白 血 病 和 抗 荟 HIV 病毒的作用 。从圆叶牡荆 ( V itex rot u n dif olia) ( 66 ± 0) μmol ? - 1 和 ( 32 ± 5 ) μmol ? - 1 , 在克 3. 2. L L

DNA 合成被抑制 。

p 21 / WAF1 升高了 22 倍 。芹菜苷配基和毛地黄黄酮 (luteolin) 也有强烈的抗甲状腺癌细胞增殖作用 ,
- 1

细胞 L2929 和人 U287 M G 成胶质瘤细胞 DNA 合 成 。在人 U287M G 细胞 , 用 0. 5 mmol ? L
IC50从 21. 7 ~ 32. 1 μmol ? L
21 27 - 1

浓度的

红桔酚处理 0. 5 h 和 24 h 后 , 约 25 %和 50 %的

黄芩苷 ( baicalein) 能强烈抑制 3 种肝癌细胞株

柘扑异构酶 Ⅱ 活性 , 且能抑制肝癌细胞增殖 。而从 银杏 叶 中 提 取 的 槲 皮 素 ( quercetin ) 、 羟 基 黄 酮 四
( kaempferol) 、 紫杉双黄酮 ( sciadopitysin) 、 银杏黄素 (ginkgetin) 、 异银杏黄素 ( isoginkgetin ) 能抑制正常

皮肤成纤维细胞生长 , 还能提高胶原和细胞外基质 纤连蛋白含量 。研究发现 , 槲皮素也能抑制 HL260 细胞生长 ,并呈剂量依赖性 ,96 h 的 IC50 为 7. 7μmol ? - 1 。当剂量提高到 10 μmol ? - 1 后 ,于 24 ,48 ,72 L L 和 52. 7 % 。流式细胞仪检测显示 ,槲皮素引起 G2 /
(okadaic acid) 诱导的 SENCAR 小鼠皮肤癌形成 。

和 96 h 的抑制率分别为 17. 1 % ,27. 3 % ,40. 1 %

M 期细胞升高 , 而 G0 / G1 期细胞下降 , 也呈剂量依

赖关系 ,这些作用于除去槲皮素后得到逆转 。水飞 蓟素 ( silymarin ) 能抑制由伏波酯 ( TPA ) 和冈奇酸
L EPL E Y[ 2 ] 等人也探讨了芹菜苷配基使细胞周

期停止于 G1 期的机制 ,在浓度为 10 ~ 50 μmol ? - 1 L

时 ,芹菜苷配基能抑制人二倍体成纤维细胞增殖 ,呈 剂量依赖性 , 细胞周期停止于 G0 / G1 和 G2 / M 期 ,
10 μmol? - 1 浓度时 ,细胞 S 期较对照组减少20 % , L

细胞周期素 D1 ( cyclin D1 ) 升高 ; 抑制细胞周期素依 蛋白) 磷酸化下降 。当浓度达到 70 μmol ? - 1 时 , L

赖的蛋白激酶 2 ( CD K2 ) ; 成视网膜细胞瘤蛋白 ( Rb

隆分析中分别为 ( 15 ±1. 2 ) μmol ? - 1 和 ( 5 ±0. 5 ) L - 1 μmol? ,当加入槲皮素 8 h 后再加入金雀异黄素 L 处理细胞 , 协同作用就出现[ 6 ] 。有人 [ 7 ] 筛选了 30

。TROCHON

[3 ]

等进

一步探讨芹菜苷配基对细胞周期的抑制作用 , 它是 通过抑制内皮细胞增殖 、 迁移 、 毛细血管形成作用 , 与抑制透明质酸酶无关 。相反 , 它能强烈刺激血管 平滑肌细胞增殖 , 而其抑制内皮细胞增殖的分子机 制是阻断细胞周期使之停止于 G2 / M 期 , 为成视网 膜细胞瘤蛋白高度磷酸化而堆积的结果 。其刺激血 管平滑肌细胞是因为降低 2 种细胞周期素依赖的激 酶抑制剂 —— 和 p 的表达 ,这 2 种抑制剂负调节 —p
G1 期细胞周期素依赖的激酶活性 。

水飞蓟素能降低小鼠紫外线诱导的皮肤癌的发

生率 ,其机制是通过抑制紫外线引起的皮肤灼伤 、 细 胞凋亡 、 皮肤水肿等 。水飞蓟素还具有明显降低细

性 。0. 02 ~ 20 μmol ? - 1 的水飞蓟素上调胰岛素样 L 生长因子结合蛋白23 ( I GFB P23 ) 表达和抑制雌激素 依赖的前列腺癌细胞 PC23 细胞的增殖[ 4 ] 。桔皮苷 ( hesperidin) 能抑制由多环芳烃化合物促发和 TPA 胆蒽诱发的小鼠 C3 H 10 T1/ 2 成纤维细胞向恶性转 它还能抑制其他肿瘤细胞如 EL24 和 P815. 9 的生 长 [ 5 ] 。槲皮素和金雀异黄素 ( genistein) 对卵巢癌细 胞 OVCAR25 的抑制作用有协同作用 , IC50 分别为 元) 和 ( 203. 6 ± 5) μmol? - 1 ( 洋芜荽苷) 。 15. L 制作用 ,使细胞周期停止于 G1 / S 和 G2 / M 边界 。临 予反式2二羟巴头素 80 mg? - 1 和 120 mg? - 1 和 kg kg 为 0. 7 μmol ? - 1 , 此抑制活性也是可逆的 。此外 , L 究 ,剂量依赖试验显示 ,其中 2 种黄酮对细胞增殖抑 制作用的 EC50 为 ( 39. 7 ±2. 3 ) μmol ? - 1 ( 黄芩苷 L
flavopiridol 是一种从印度土生植物中提取的黄

启动的 CD21 小鼠皮肤肿瘤发生 。在研究由 32甲基 环化合物均具有与已知的化学预防药物如类胡箩卜 果汁中提取的牡荆苷能抑制鼠 T 和 B 淋巴细胞增 殖和生长 ,浓度在 0. 1 μmol ? - 1 时就显效 , 其 IC50 L

化过程中黄酮类化合物的作用时发现 , 大多数的酚 素或维生素相同的或更好的抗癌效果 ,其中桔皮苷 、 橙皮苷和儿茶素是所试验的黄酮中效果最强的 , 当 用量在 1. 0 μmol ? - 1 时就能完全抑制促癌剂引起 L β 的细 胞 转 化 。麦 黄 酮 ( t ricin ) 、 奈 黄 素23202 2D2 山 吡喃葡萄糖苷 ( kaempferol232O2beta2D2glucopyranosi2 多种黄酮类化合物对人大肠癌细胞 Caco22 增殖的 酮类化合物 ,显示出很强的且特异的对所有实验的 细胞周期依赖蛋白激酶 ( cdks) cdk 1 ,2 ,4 和 7 的抑 床前研究证明 ,该黄酮类化合物能诱导细胞程序性 死亡 ,促进细胞分化 , 抑制血管发生和调节转录活
180 腹水瘤和艾氏肿瘤作用 , 提高免疫力 。小鼠给

抑制作用和细胞毒作用以及小肠上皮细胞表观研

性 [ 8 ] 。而反式2二羟巴头素和反式2巴头素具有抗 S2

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  中国新药与临床杂志 ( Chin J New Drugs Clin Rem) , 2002 年 7 月 ,第 21 卷   7 期 第 的数量分别降低 50 %和 90 % , 当用量大于 50 g ? L - 1 时 , 细胞凋亡也开始发生 。它还能抑制脐静脉 内皮细胞微管形成 。此外 ,前列腺癌细胞 DU145 和 乳腺癌细胞 MCF27 和 MDA2MB2468 在接受水飞蓟 素处理 5~6 h 后 ,细胞分泌表皮生长因子 ( EGF) 水 平下降 , 也呈剂量依赖关系 , 此作用于 1 h 时就出 现 [ 11 ] 。黄酮类化合物的结构与它们对激酶的抑制 作用强度有关 ,有人对 14 种黄酮类化合物对信号转 α 导和细胞转化相关的酶2磷脂酰肌醇232激酶2 ( PI232 α 活性的抑制作用进行了研究 。结果发现 , 杨梅 ) K2 黄酮 ( myricetin) 对该酶的抑制作用最强 , IC50 为 1. 8
mRNA 表达也下降 , 提示黄酮类化合物可抑制肿瘤

由诱癌剂诱发的舌癌发生 , 其癌发生率比对照组低 44 %~ 100 % ,给诱癌剂后再给桑色素同样有明显 效果 ,其癌发生率降低 44 % 。喂养桑色素后 , 大鼠 舌前端谷胱甘肽 S 转移酶升高 , 明显降低舌后端细 胞的增殖细胞核抗原阳性指数[ 9 ] 。 72羟香斗素 、 金雀异黄素和槲皮素都能抑制鼠 乳腺癌和人膀胱癌细胞生长 ,金雀异黄素效果最好 。 类化合物在体内实验时却有明显作用 。 已知黄酮类化合物抗肿瘤作用的活性与它们苯 环上的取代基有关 ,A 酚环上的糖结合物的类型起 重要作用 ,如葡萄糖连接在 A 酚环上就有活性 , 但 如果鼠李糖或芦丁糖苷连在该位置上就无活性 。羟 基连在 B 环上同样也有强的抗肿瘤活性 ,B 环上 3’ ’ 5 ’ ,4 和 连有羟基的黄酮类化合物抗肿瘤活性比 其他类型连接活性强 。 2  黄酮类化合物干预细胞信号转导   信号转导被 角蛋白细胞骨架过度磷酸化和破坏作用[ 10 ] 。芹菜 苷配基则有抑制蛋白激酶 C ( P KC) 活性 , 减少 TPA 刺激的细胞内蛋白组分磷酸化的作用 , 而成纤维细 胞生长因子受体也被强烈抑制 , 其 IC50 为 20 μmol ? 诱导原癌基因表达 , 芹菜苷配基还能抑制 TPA 对 N I2H3 T3 细胞 C2J un 表达 。其抑制 P KC 作用机制 是通过与 P KC 竞争 A TP , IC50 为 ( 10 ±0. 5 ) μmol ? 芦丁 ( rutoside , rutin) 能减少黄曲霉毒素 B1 和
100 g? - 1 处理脐静脉内皮细胞 48 h 后 , 粘附细胞 L

N2 硝 基 二 甲 胺 引 起 的 单 链 DNA 断 裂 作 用 。 亚 J IAN G 等发现 , 用水飞蓟素 ( silymarin ) 50 g ? - 1 和 L

认为在细胞从正常转到恶性过程中能被癌基因或抑 癌基因所影响的一种细胞外或细胞内信息传递过 程 ,这个论点促使人们去探索从天然植物中提取的 有效成分针对信号转导链进行抗癌研究 。许多研究 发现 ,黄酮类化合物能抑制细胞信号转导过程中的 酪氨酸蛋白激酶 ( TP K) 活性 。 柚皮苷 ( naringin) 能阻止藻毒素 ( algal toxins) 、 okadaic acid 和微胞藻素 ( microcystin2L R) 对肝细胞
L - 1 。已知 TPA 能诱导肿瘤发生 ,它能激活 P KC 和 L - 1。

而 72羟香斗素和金雀异黄素都能抑制细胞迁移 , 这 些黄 酮 类 化 合 物 可 作 为 手 术 后 的 辅 助 治 疗 。用 Balb/ c 小鼠荷瘤作黄酮类化合物抑制肿瘤的体内实 验 ,发现许多黄酮类化合物能有效地延长小鼠存活 时间 ,且一些在体外实验中无肿瘤抑制作用的黄酮

52FU 38 mg? - 1 后就显示明显作用 。 kg 用桑色素 ( morin) 喂养大鼠 32 wk 后明显降低

μmol ? - 1 , 其次是藤黄菌素 ( luteolin ) 和芹菜苷配 L 基 , IC50 分别为 8 μmol? - 1 和 12 μmol ? - 1 ,漆树黄 L L (fisetin) 和槲皮素也有明显的抑制效果 。用相同 酮 的黄酮类化合物对表皮生长因子受体 ( EGFR) 进行 抑制试验发现 ,在不断升高浓度的情况下 ,一些黄酮 类化合物既能抑制 P KC , 也能抑制 EGFR 的 TP K 活性 。结构2活性分析发现 ,B 环上羟基的位置和数 量以及 C22C3 键的饱和度是黄酮类化合物抑制 PI2 32 K 活性大小的重要因素 。最近研究发现 , TPA 和 紫外线能激活小鼠皮肤和培养细胞的 EGFR 介导 的细胞信号转导 。同样 , 在皮肤癌发生中起作用的 氧化压力也能激活 EGFR 介导的细胞信号转导 , 这 条信号转导链与皮肤癌的发生有关 , 如果阻断这条 链即可有效地防止皮肤癌的发生 。水飞蓟素是一种 抗氧化黄酮类化合物 , 实验证明它能有效地阻止一 些促癌剂的作用 。细胞接受水飞蓟素刺激后 , 明显 抑制了 EGFR 的受体2配体结合活性 ,还可明显降低 下游的直接靶蛋白2SHC 的酪氨酸磷酸化[ 12 ] 。 密桔黄素 ( cit rus flavonoid nobiletin ) 具有抑制 IL21 诱导的基质金属蛋白酶29 ( MM P29 ) 前体的产 生作用 ,呈剂量依赖性 ( < 64 μmol ? - 1 时 ) , 该酶的 L 细胞的浸润和侵袭转移 [ 3 ] 。 丝裂原激活的蛋白激酶 ( MAP K) 是丝/ 苏氨酸 蛋白激酶的一个家族成员 ,它在由激素 、 分裂素和丝 裂原启动的细胞信号转导过程中起重要作用 。黄芩 苷元抑制由组胺和 A23187 诱导的细胞 MAP K 磷 酸化 ,而后者磷酸化会导致胞浆磷脂酶 A2 的磷酸 化 , 黄 芩 苷 元 还 能 抑 制 由 组 胺 和 A23187 诱 导 的 MAP K 激酶 ( M E K) 的磷酸化 ,此结果提示黄芩苷元 是一种 MAP K 级联放大过程的特异抑制剂 , 通过 raf 而作用于 M E K 的磷酸化作用环节[ 14 ] 。 槲皮素有抑制过氧化氢诱发的 N F2kappaB 的

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DNA 结合2转录活性 , 还能抗过氧化氢引起的 DNA

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配基通过刺激 p 53 / waf 1 反应途径而达到抗肿瘤作 用。 黄芩配基是通过促进细胞凋亡而抑制前列腺癌 细胞增殖的作用 [ 19 ] 。WAN G[ 20 ] 等发现 , 芹菜苷配 基、 槲皮素 、 杨梅黄酮和山奈黄素都能诱导 HL260 细胞凋亡 , 用 60 μmol ? - 1 浓度时可迅速诱导 cas2 L pase23 活性和刺激多聚2 ( ADP2核糖) 多聚糖 ( PARP) 的蛋白水解 。此外 , 这些黄酮还能诱导线粒体跨膜 运输能力的丧失 ,提高活性氧的产生 ,释放线粒体细 胞色素 C 进入胞浆 , 继之诱导 caspase29 前体的加 工 ,在 60 μmol? - 1 浓度时 ,这些黄酮诱导凋亡的作 L 用大小依次为芹菜苷配基 > 槲皮素 > 杨梅黄酮 > 山 奈黄素 。 有报道 [ 21 ] 槲皮素能加强抗2CD95 ( Fas/ Apol ) 单 克隆抗体促进 HPB2ALL 细胞系凋亡作用 , 其机制 是增加 HPB2ALL 细胞 DNA 片段化和 caspase23 活 性 ,在分子水平上 ,槲皮素还能降低细胞内活性氧水 平 ,减少线粒体跨膜能力 , 因此 , 使 CD95 受体的表 达不改变 。WENZEL [ 22 ] 等发现 ,黄酮类化合物能抑 制人结肠癌 HT229 细胞增殖 , EC50 为 ( 54. 8 ±1. 3 )

断裂 。从番茄中提取的飞燕草苷元能抑制 HT21080 细胞分泌 MM P22 和 MM P29 ,抑制肿瘤细胞的侵袭 特性 。槲皮素强烈抑制 HL260 细胞胞浆 P KC 活性 μ 和胞 膜 TP K 活 性 , IC50 分 别 为 30. 9 mol ? - 1 和 L
20. 1 μmol? - 1 。 L 3  黄酮类化合物诱导细胞凋亡   有人[ 15 ] 发现 , 芹

菜苷 配 基 、 黄 菌 素 和 槲 皮 素 能 使 非 肿 瘤 细 胞 藤 C3 H10 T1/ 2CL8 细胞 p 53 堆积和细胞凋亡 ,凋亡发生 在细胞周期的 G2 / M 时相外 , G2 / M 停止是 p 53 依赖

性 ,因为成纤维细胞 p 53 敲除后此作用就不会发生 。 甘草查尔酮2A (licochalcone2A) 是一种植物雌激 素 ,能作用于雌激素受体 。细胞存活力试验证实 ,甘 草查尔酮2A 能抑制人乳腺癌细胞 MCF27 和人白血 病细胞 HL260 生长 , 还能加强长春新碱的作用 , 有 诱导上述 2 种细胞株凋亡的作用 , 其机制是通过降 低抗凋亡蛋白 bcl22 表达和 bcl22/ bax 复合物比例而 实现 [ 16 ] 。从松树皮提取得到的黄酮类化合物能诱 导 MCF27 细胞凋亡 , 但对正常细胞 MCF210 无作 用 [ 17 ] 。McV EAN [ 18 ] 等发现 , 用芹菜苷配基处理小 鼠角质细胞 308 细胞时 , 在浓度为 70 μmol ? - 1 处 L 53 理 4 h 后 ,细胞内 p 蛋白比原来增加了 27 倍 ,此水 平能维护 10 h ,24 h 后 p 53 回复到正常水平 。p 21 / Waf 1 蛋白升高 1. 5 ~ 2 倍 , 持续 24 h 。提示芹菜苷

μmol? - 1 ,同时能诱导细胞凋亡 , 其诱导凋亡作用 L 的强度比临床上使用的喜树碱强 。其作用与之能改 变与细胞周期和凋亡相关的基因包括 COX22 ,N F2 kappa B 和 bcl2X (L ) 的表达有关 。 从柠檬汁中获得的黄酮类化合物和它的代谢产 物圣草素 ( eriodictyol ) 、 , 42二羟氢化肉桂酸 ( 3 , 42 3 dihydroxyhydrocinnamic acid) 和藤黄酚 ( phlorogluci2 nol) 也能使 HL260 细胞的 DNA 片段化 ,电泳显示有 性 ,另 2 种是通过诱导死亡 。 4  黄酮类化合物促进抑癌基因表达和抑制癌基因 表达  有人 [ 24 ] 用 Western blot 和流式细胞仪检测 手段研究黄酮类化合物抗肿瘤作用时发现 ,10 μmol ? - 1 的槲皮素能降低大肠癌细胞系和原发性结直 L 肠癌组织稳态的 p 212ras蛋白水平 ,呈时间和剂量依赖 L 关系 ,10 μmol? - 1 的槲皮素处理细胞 24 h 后 ,p 212ras 蛋白表达降低了 50 % 。此外 , 槲皮素也能抑制 K2 ras ,H2ras 和 N2ras 基因表达 , 这些癌基因产物表达 量降低 。72羟香豆素能降低细胞内癌基因 p 212ras 的 相对含量 。 5  黄酮类化合物与热休克蛋白的关系   槲皮素抑 制乳腺癌细胞 MDA2MB2231 热诱导的热休克蛋白 ( hsps) 的合成 , 细胞在接受槲皮素后出现 hsp27 和
hsp70 合成降低 。但其对 hsp 合成抑制并不与其抑 制热休克蛋白转录因子 ( HSFs) 的 DNA 结合活性有

凋亡特有的梯状 DNA 条带出现和染色质浓缩[ 23 ] 。 黄芩苷对 3 种肝癌细胞诱导死亡的机制是不一样 的 ,其中一种细胞是通过诱导凋亡 , 并呈剂量依赖

关 ,况且其虽能抑制 HSF2 的表达 但对 HSF1 表达 的影响很微弱 。相反 , 在 Hela 细胞 , 槲皮素既能抑 制 HSF 的 DNA 结 合 活 性 也 能 抑 制 HSF 的 表

达 [ 25 ] 。 展望   黄酮类化合物具有抗肿瘤作用的发现促使人 们试图从天然植物中制备肿瘤化学药物的热情 。到 目前为止 ,研究结果是令人鼓舞的 ,最大的支持根据 是 : ( 1) 黄酮类化合物抑制细胞增殖 , 主要是使细胞

周期停止 ,对肿瘤细胞有细胞毒作用 ,而对正常细胞 无毒性和致突作用 , 反而有抗氧化和正向的免疫调 节作用 ; ( 2) 黄酮类化合物促进肿瘤细胞凋亡 ; ( 3) 黄 酮类化合物能抑制细胞信号转导过程中的酪氨酸蛋 白激酶 、 蛋白激酶 C 、 磷脂酰肌醇 32激酶活性 ; ( 4 ) 黄 酮类化合物具有抗炎 、 抗氧化压力和促进抑癌基因 表达而抑制癌基因表达的作用 。 黄酮类化合物抗肿瘤作用的筛选工作仍在不断 进行 ,发达国家如美国在这方面做了大量工作 ,一些

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  中国新药与临床杂志 ( Chin J New Drugs Clin Rem) , 2002 年 7 月 ,第 21 卷   7 期 第
1998 ,274 (2) :2942301. 1 :215 P2219 P. 160521614. 6332639. (3) :4382445.

具有明显抗肿瘤作用的黄酮类化合物已达到临床二 期研究 。 我国是一个具有丰富中草药资源的国家 , 充分 开发黄酮类化合物为人类健康服务是我们的优势 。
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[ 13 ] ISHIWA J , SA TO T , MIM KI Y , et al . A citrus flavonoid , no2 alloproteinase 9/ gelatinase B in rabbit synovial fibroblasts [ J ] . J Rheumatol , 2000 ,27 (1) :20225. [ 14 ] NA KAHA TA N , KYO R , KU TSU WA M , et al . Inhibition of of natural origin[J ] . Nippon Yakurigaku Zasshi , 1999 ,114 Suppl [ 15 ] PLAUMANN B , FRITSCHE M , RIMPL ER H , et al . [ 16 ] RAFI MM , ROSEN RT , VASSIL A , et al . Modulation of bcl22 [ 24 ] RAN ELL ETTI FO , MA GGIANO N , SERRA F G , et al . [ 25 ] HANSEN R K , O ESTERREICH S , L EMIEUX P , et al . cancer Res , 2000 ,20 (4) :241722420. Lett , 2000 ,160 (2) :2192228. 2000 ,64 (5) :107521078. agent apigenin in keratinocytes[J ] . Carcinogenesis ,2000 ,21 (4) : in prostate cancer cell lines by a flavonoid , baicalin [ J ] . Cancer Biophys Res Commun , 1997 ,239 (3) :8512856. cells[J ] . Cancer Res , 2000 ,60 (14) :382323831. activation of caspase29 and caspase23 in leukaemia HL260 cells[J ] . duced by t he flavonoid from lemon fruit (Citrus limon BURM. f . ) [J ] . FEBS Lett , 1999 ,46 (3) :3222328. Eur J Cancer , 1999 ,35 (10) :151721525. anti2CD95 ( Fas/ Apol) enhance apoptosis in HPB2ALL cell line [J ] . Anticancer Res , 2000 ,20 (4) :265322658. [ 17 ] HU YN H HT , TEEL RW. Selective induction of appoptosis in [ 18 ] Mc V EAN M , XIAO H , ISOBE K , et al . Increase in wild2t ype p53 stabiltit y and tansactivational activit y by t he chemopreventive [ 21 ] RUSSO M , PAL UMBO R , TEDESCO I , et al . Quercetin and flavone is a potent apoptosis inducer in human colon carcinoma lines and in primary colorectal tumors[J ] . Int J Cancer , 2000 ,85 and its metabolites in HL260 cells[J ] . Biosci Biotechnol Biochem , Quercetin inhibits p212RAS expression in humn colon cancer cell Quercetin inhibits heat shock protein induction but not heat shock [ 19 ] CHAN FL , CHOI HL , CHEN ZY , et al . Induction of apoptosis [ 20 ] WAN G I K , L IN2SHIAU SY , L IN J K. Induction of apoptosis by [ 22 ] WENZEL U , KUN TZ S , BRENDEL MD , et al . Dietary [ 23 ] O GA TA S , MI YA KA Y , YAMAMO TO K , et al . Apoptosis in2 factor DNA2binding in human breast carcinoma cells[J ] . Biochem and cytotoxicity by licochalcone2A , a novel estrogenic flavonoid apigenin and related flavonoids t hrout h cytochrome C release and biletin , suppresses production and gene expression of matrix met2 mitogen2activated protein kinase cascade by baicalein , a flavonoid Flavonoids activate wild2type p53 [J ] . Oncogene , 1996 , 13 ( 8) : human mammary cancer cells ( MCF27) by pycnogenol [J ] . Anti2

Development in research of antitumor effect of flavones compounds

Chin J New Drugs Clin Rem , 2002 J ul ,21 ( 7) :4282433.

  中国新药与临床杂志 ( Chin J New Drugs Clin Rem) , 2002 年 7 月 ,第 21 卷   7 期 第

?433 ?

conj ugate of N ational Healt h M i nist ry an d Depart 2 ment of B iochem ist ry , S hanghai Medical College , Fu dan U ni versity , S HA N GHA I  200032 , Chi na )

[ KEY WORDS]   flavones ; t umor ; antit umor drug ;

apoptosis ; genes ; genes , suppressor , t umor

[ ABSTRACT]  Flavonoid compounds are polyphenol

中国新药与临床杂志 ( Chin J New Drugs Clin Rem) , 2002 年 7 月 ,21 ( 7) :433 - 436.

西地那非的应用与对心血管疾病的影响

李   1 ,孙根义2 青

酸异山梨酯

[ 摘要 ]   勃起功能障碍的病人有相当部分伴有冠状 动脉粥样硬化性心脏病 ( 冠心病 ) , 其中又有许多病

人需持续服用硝酸酯类等血管活性药物 。本文回顾

了以往的研究 ,提出 : 西地那非禁用于需持续服硝酸 酯类药物的冠心病病人 , 用于心肌病 、 肺动脉高压 、 高血压病及心力衰竭等病人应待更多研究的总结 。
[ 中图分类号 ]   R983 ; R691. 5 ; R541. 4 [ 文献标识码 ]   A

   在中年以上的男性中 , 勃起功能障碍 ( erectile dysf unction , ED) 发生率较高 , ED 定义为 : 阴茎勃起
[1 ]

不能和 ( 或 ) 不足以维持满意的性交过程 国约有 1000 万至 3000 万男性存在 ED
[2 ]

例我国估计有约 1 亿男性存在 ED 。其发生率与年 龄相关 ,在 40 a 男性中 ED 发生率 39 % ,在 70 a 中
67 %[ 3 ] 。由于 ED 与心血管疾病有重叠的发病危

险因素 ,如年老 、 糖尿病 、 高血压及高脂血症 ,故在心

GU A N GX I  530001 , Chi na ; 2 . Key L ab i n Glyco2

[ 关键词 ]   西地那非 ; 心血管疾病 ; 硝酸甘油 ; 单硝

[ 文章编号 ]   100727669 ( 2002) 0720433204

HUAN G Hua2yi1 , ZHA Xi2liang2
Guangx i N ationalities Hospit al ,

pounds have many potential pharmaceutical usages.

( 1 . Depart ment of T u m or M olecul ar Cell B iology , N A N N IN G

proliferation suppression , appoptosis induction , cell hancing and oncogene expression suppression etc.

of flavones compounds is reviewed.

( 1. 天津市红十字会医院 心内科 ,天津   300130 ;2. 天津市胸科医院 心内科 ,天津   300051)

。在美

。按此比

compound. The research discovers t hat flavones com2

血管病人群中更常伴有 ED 。为此有必要回顾一下 西地那非应用对心血管疾病的影响 。 1999 年美国心脏学院 ( ACC) 及美国心脏学会 ( AHA) 曾汇集了专家组对心血管疾病病人应用西 地那非的评论 ,提出了指导其应用的原则[ 4 ] 。近 2 a 又有许多相关研究 , 使人们对西地那非的应用有了 更多的认识 。我国近年应用西地那非逐渐增多 , 有 关研究尚少 ,而其应用中最需关注的是如何预防心 血管事件的发生 , 心血管医生更应掌握并指导西地 那非的应用 。

西地那非作用机制   西地那非是一种环磷酸鸟苷 ( c GM P) 特异的 5 型磷酸二酯酶 ( PDE5) 的高选择性 抑制剂 , 通过抑制阴茎海绵体内的 PDE5 , 使局部 c GM P 增加 , 导致细胞内 Ca2 + 减少 , 阴茎海绵窦平 滑肌舒张 ,c GM P 为一氧化氮 ( NO ) 的第二信使[ 5 ] ,

性刺激会引起阴茎血管内皮产生 NO 增加 ,NO 的
[ 收稿日期 ]   2001203221    [ 接受日期 ]   2001208207

师 ,学士 ,从事于心内科疾病诊治的研究 。
mail :gingl @pablic tpt . tj. cn

One of which is it s anti2t umor effect and t hat is a re2 search focus on. It s anti2t umor effect exhibit s cell
[ 1 ]2[ 25 ] See above

signal dist urbing , t umor suppression gene activity en2
[ 作者简介 ]  李  青 ( 1959 - ) , 男 , 江苏扬州人 , 副主任医

[联 系 人 ]  李  青 。 Phn : 862222263720160 , ext 823 。 E2

Here t he recent research progress in anti2t umor effect [ REFERENCES]


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