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萘醌类化合物抗肿瘤作用研究进展

时间:2012-04-26


中国药理通讯 2 1 0 0年第二 十七 卷第二期 

较 作用 4 h后减 弱 的明显 ;芦 笋皂 苷作 用 H p 8 eG一2细 胞 2 h后 B x蛋 白表 达增 强 的 较作 用 4 h 4 a 8  后 增强 的明显 。 以上 结果 表 明 ,芦 笋 皂 苷诱 导 肿 瘤 细胞 凋 亡 的途 径 可 能为 线 粒 体 途径 。另外 芦 
笋皂苷 通过 下调 B l 2蛋 白的表达 减弱 了 B l 2蛋 白的抑 制细 胞 凋亡 的作 用 。 由于 C sae   e一 e一 aps 一8 和 C sae一9都 是 上 游 的 启 动 C sae ap s ap s ,而 C sae一8活 性 是 在 药 物 作 用 2 h后 活 性 高 ,而  ap s 4 C sae 9的 活性是 在药 物作用 4 h后 高 ,即 C sae ap s 一 8 ap s 一8的激 活在 C p s 一 sae 9前 ,所 以 ,我们 推  测 两 条 途 径 可 能 是 相 互 联 系 的 , 即 芦 笋 皂 苷 作 用 HeG 一2细 胞 后 上 调 F s蛋 白 ,使 启 动  p a C sae C sae一 ap s- ap s 8激 活 ,激活 的 C sae aps 一8在 激 活下 游 的 C sae一3从 而 通 过 死亡 受 体途 径  aps 的 同时 ,还 可激 活 B l 2家族 中 Bd c一 i ,使胞浆 中的 Bd活化 ,活化 的 Bd蛋 白可通 过下 调 B l 2 i i c一  

蛋 白表达 ,减 弱其 抑制细胞 凋亡的作用 ,或 者通过上调 Bx促进凋亡 蛋 白,增强其诱 导细胞 凋亡 的  a 作 用 ,进而诱 导线粒体 中 Ct y. c的释放 ,C t 从 线粒 体 释放进 入胞浆 ,从 而进入 线粒 体凋 亡途径 , y. c  
最终 两条途径在 C sae 3处 汇合 ,最导 致细胞 凋 亡 。结 论 :实验 证 明 了芦 笋皂 苷确 实 能够诱 导  ap s 一

H p 2细胞凋亡,其诱导细胞凋亡的可能途径为死亡受体途径和线粒体途径或多途径。 eG一  

萘醌类化合物抗肿瘤作用研究进展 
辛 国松  曲中原  邹 翔  李 钧  季宇彬 

哈尔滨 商业 大学 生命科 学 与环境科 学研 究 中心  哈尔滨  107    06 5 哈尔滨 商业 大学药 物研 究所博 士后 科研 工作 站  哈尔滨  107  50 6 。 国家教育 部抗 肿瘤 天然药 物工 程研究 中心  哈尔滨 107  506

近 年来 ,萘 醌类化 合 物 抗 肿 瘤 作 用 备 受 国 内外 学 者 关 注 。本 文 通 过 查 阅 近期 国 内外 文 献 ,   对萘醌 类化 合物 的抗 肿瘤 作用 进行 综 述 。根 据母 体 结 构不 同萘醌 类 化 合 物 分 为萘 茜 类 ( ,8一 5  

二羟基 一1 ,4一萘醌 ) ,4一 醌类 和 1 、1 萘 ,2一萘醌类 。萘茜类 以紫 草素 为代 表 。紫草 素 对人 食  道癌 E a0 gl9细胞 、人 胃癌 S C一70 细胞 和人 大肠 癌 C L一 2 G 91 C 29细胞 等多 种肿 瘤 细 胞具 有 明显  的抑 制作 用 ,并 诱导 细胞 凋亡 ,其 机 制 可能 是通 过 抑 制 Tp —介 导 的 。紫草 素 对 肿 瘤血 管 生 成  ooI 也有 抑制作 用 。1 ,4一萘 醌类研 究 主要集 中在 胡桃 醌 和蓝 雪 醌上 。胡 桃 醌 对 于 S8 10实体 瘤 、小 
鼠腹 水型 肝癌 和 自发性乳 腺癌 有 明 显 的抗 癌 活性 。胡桃 醌 可 以抑制 多种 肿 瘤 细胞 的增 殖 ,其 机 

制可 能 与升高 细胞 内活性 氧水 平 ,降低线 粒体 膜 电位 ,影 响凋 亡 相关 蛋 白 B l c一2和 B x的表 达  a 有关 。蓝 雪醌对 B C 1变异 的卵 巢癌具 有很 好 的抑制 作用 。其机 制 可能 是蓝 雪 醌分 子 嵌入 到 与  RA 拓扑 异构 酶 Ⅱ结 合 的 D A分 子 中 ,形 成 “ N 断裂 D A一拓 扑 异构 酶 Ⅱ 一蓝 雪醌 ” 复 合 物 ,阻 止  N
D A分 子重新 连接 ,导 致 出现断裂 的 D A分 子 片 断 ,从 而 阻止 D A分 子 复 制 。1 N N N ,2一萘 醌 类  以 p一拉 帕醌 和沙尔威 辛 为代表 。 目前 p一拉帕 醌 已进 入 Ⅱ期 临 床试 验 。 B一拉 帕醌 对人 前 列 腺 

癌细胞 、乳 腺癌 细胞 有诱 导凋亡 作 用 ,其 机制是 抑 制 P B蛋 白的磷 酸化 ,并 影响 0 1基 因表 达 。 R 2   B一拉帕 醌通 过降 低 p 3和 N 5 F—K B蛋 白表达 ,增加 细胞 色素 C的 释放 引起 人肺 癌 上皮 细 胞 的凋 

中国药理 通讯 2 1 0 0年第二十七卷第二期 

亡 。其 细 胞毒作 用 还可 能是 由于与 Tp一 oo Ⅱ中 的巯 基 反 应 的结 果 。沙 尔威 辛 是 根 据红 根 草 中二萜  邻醌化 合 物 的基 础 上 改 造 的 ,体 内外 对 各 种 血 液 和 固 态 瘤 细 胞 系 都 表 现 出 潜 在 活性 。可 诱 导 
K6 5 2和 S C一 9 1的凋亡 ,对耐 药细 胞 系 K 6 / O 、K / C G 70 5 2 A 2 B V R和 MC F一7 A R的体外 细胞 毒  /D 活性 与 其 相应 的敏 感 细胞 系作 用 相 当 。T p o o— I是 其 作 用 的 主要 靶 点 ,通 过 与 酶 或者 酶 一D A 1 N  复合物 作用 ,稳 定 D A链 碎 片 ,使 其 不能 重新 形成 双链 螺旋 。也有 报道 是通 过抑 制 B l 2基 因  N c一

的表 达而 活化 csae aps 一9和 csae一 ,诱 导细 胞凋 亡 。综上 ,萘醌 类化 合 物 的抗 肿 瘤作 用 及 机  aps 3
制研究 取得 了长 足 的进 展 。随 着 萘 醌类 成 分 不 断 被 发 现 和 改 造 ,抗 肿 瘤 作 用 机 制 逐 步 被 阐 明 ,  

更多 活性 强 、毒性 低 的萘醌 类抗 肿瘤 新药 将应 用 于临 床 。  

吴茱萸碱体外抗 肿瘤作用 的的研究 
张 鑫  高世 勇  ,   季宇彬  哈 尔滨 10 7   50 6 哈尔滨 商业 大学 生命 科学 与环 境科 学研 究 中心 药物 研究 所博 士后 科 研流 动站  。 国家教 育部抗 肿 瘤天 然药 物工 程研 究 中心

抗 肿瘤作 用 是吴 茱 萸 碱 的 主 要 药 理 作 用 之 一 ,众 多 细 胞 实 验 证 实 了吴 茱 萸 碱 的抑 瘤 活 性 ,   其抗 瘤 谱较 广 ,是一 种有 开发 前景 的天 然 抗 癌 新 药 。吴 茱 萸 碱 体 外抗 癌 机 制 是 可 以通 过 诱 导 肿 
瘤 细胞 凋亡 、阻遏 细胞 周期 和 抑制 肿瘤 组织 侵袭 和 转 移 。吴茱 萸 碱 能诱 导 多 种肿 瘤 细 胞 株 凋 亡 ,  

如人 类 黑色 素 瘤 A 7 35一S 、人 类 宫 颈 癌 H L 、人 类 急 性 白 血 病 C R -E 细 胞 和 鼠纤 肉 瘤  2 ea C FC M L2 9 9等 。但 在不 同的肿 瘤细 胞 株 中 ,其 诱导 凋亡 的机 制并 不完 全相 同。在人 宫颈 癌 H L ea细胞 株  中 ,吴茱 萸碱 能使 H L ea细胞 的细胞 膜 皱缩 、细 胞质 浓集 、形 成 凋 亡小 体 及 出 现细 胞 凋 亡特 征 的 
D A梯形 电泳带 ,C sae 力测试 结果 表 明 ,吴茱 萸碱 显著 诱 导 C sae一 N ap s 活 aps 3活力 的提 高 ,而 对  C sae一1 力无 影 响 ;吴茱 萸 碱 明 显 抑制 人 黑 色 素 瘤 A 7 aps 活 3 5一s 2细 胞 生 长 ,在 2 h前 可 诱 导  4 A7 3 5一S 2凋 亡 ,亚二倍 体 峰 出现 ,C sae蛋 白酶被 激 活 ,2 h后 启 动 坏 死 途 径 ,C sae蛋 白 ap s 4 ap s  

酶抑 制剂 不能 抑制 细胞 死亡 ;吴茱 萸碱 能 抑制人 类 急性 白血 病 C R C F—C M 细胞 活力 ,呈剂 量依  E 赖J 眭,I 为 ( 05 C。 X .7士 00 ) m o/ 。流式细胞 分 析显示 ,在 诱 导细 胞凋 亡起 始 阶段 ,吴茱 萸  .5 m lL 碱使细胞周 期停 留在 G/ 期 ,通 过 Wrh.i s  M i t e a染色 观 察 到吴茱 萸 碱 可 阻止 细胞 有丝 分 裂 ,还  g G m
增加这些 细胞聚合型微 管蛋 白水平 和 b l 2上 丝氨酸 的磷酸化 ;在 L 2 c一 99细胞株 中 ,C sae ap s 参与 了  防止 【 2 9 9细胞 株死亡 的过 程 ,吴茱萸 碱通过 阻止细胞周期 在 G /  阶段而启动 非典型 的细胞凋亡 。 。G  

吴茱萸碱可作 为一种抑制肿 瘤细胞迁 移而无 细胞毒 作用 的抗 转 移药 物 ,它能 抑制 结肠 癌 2 J 6一I 5细  胞侵 袭 ,作用呈 浓度依赖性 ,1mgm 0 / L时抑 制率 为 7% ;吴 茱萸 碱 对肿 瘤细 胞 的迁 移具 有 强大 而  0 选择 性 的抑制 活性 ,I∞ 12  / L c 为 .5mgm ,比抑制 细胞 增殖 的 I 低 2 。吴 茱 英碱 能浓 度 依赖 性  c。 o倍 地 抑制 H F引起 的肿瘤 细胞侵袭 和迁 移 ,在结肠 癌 2 L 、黑色 素瘤 B 6一F0和 L ws 癌 等 3 G 6一 S 1 1 e i肺   种 细胞株 中 ,3 mo/ m lL吴茱萸 碱能完全抑 制 H F引起 的肿 瘤细胞 侵袭 和迁 移 。 G  

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